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研究実績

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  • A variant in HMMR/HMMR-AS1 is associated with serum
    「HMMR/HMMR-AS1 遺伝子のバリアントは、琉球集団における血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）濃度と関連している」

    琉球列島は日本列島の南西に位置し、この地域出身の人々である琉球の人々は、日本本土の人々を含む他の集団とは異なる独自の遺伝的背景を持っています。しかし、琉球の人口に焦点を当てた遺伝学的研究はほとんどありません。本研究では、琉球集団におけるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT、n=15,224)、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST、n=15,203)、γ-グルタミルトランスフェラーゼ(GGT、n=14,496)の血清レベルについて、ゲノムワイド関連解析(GWAS)を実施しました。ゲノムワイドで有意な関連を持つ13の遺伝子座(P < 5 × 10-8)、ALTに3つ、ASTに4つ、GGTに6つあり、ALTに関連する1つの新規遺伝子座が含まれます:HMMR/HMMR-AS1のrs117595134-A、ß = - 0.131、標準誤差 = 0.024、P = 4.90 × 10-8.Rs117595134-Aは日本人集団によく見られますが、1000ゲノムデータベースでは他の民族集団では観察されません。さらに、韓国のGWASに由来する80遺伝子座のうち77遺伝子座とヨーロッパのGWAS由来の遺伝子座716遺伝子座のうち541遺伝子座は、同じ効果の方向を示した(P = 1.41 × 10-19、P = 2.50 × 10-44、二項検定)、感受性遺伝子座のほとんどが琉球人口と他の民族集団の間で共有されていることを示しています。
    A variant in HMMR/HMMR-AS1 is associated with serum alanine aminotransferase levels in the Ryukyu population - PubMed

  • Genome-wide association studies for pelvic organ prolapse in the Japanese population  
    日本人における骨盤臓器脱のゲノムワイド関連解析

    骨盤臓器脱(POP)は、高齢女性の約40%に影響を及ぼし、骨盤内臓器が膣腔内に下降することを特徴としています。ここでは、日本人集団におけるPOPに対する感受性に関するゲノムワイド関連解析(GWAS)の結果(771例、対照数76,625例)について紹介します。日本人集団におけるWT1遺伝子座とPOPとの有意な関連を特定しました。rs10742277;オッズ比 (OR) = 1.48, 95%信頼区間 (CI), 1.29-1.68, P = 6.72 × 10-9.その後、日本のデータと以前に報告されたヨーロッパのデータ(28,857例、622,916例を含む)を組み合わせたクロスアンセストリーGWASメタアナリシスにより、FGFR2遺伝子座がPOPに対する新たな感受性遺伝子座として同定されました(rs7072877;OR = 1.06、95%CI、1.04-1.08、P = 4.11 × 10-8).また、ヨーロッパGWAS由来の24遺伝子座のうち21遺伝子座(二項検定P = 2.8 × 10-4)は、POPの感受性遺伝子座のほとんどが日本とヨーロッパの人口で共有されていることを示しています。
    Genome-wide association studies for pelvic organ prolapse in the Japanese population

  • Gut microbiota-based prediction for the transition from normal glucose tolerance (NGT) to impaired glucose tolerance (IGT) in a remote island cohort study
    離島コホート研究における正常型耐糖能から耐糖能異常への移行を腸内細菌叢に基づいて予測する研究 

    目的： 本コホート研究では、特定の腸内細菌叢(GM)プロファイルが、正常な耐糖能(NGT)の個人における耐糖能障害(IGT)の発症を予測するかどうかを調査しました。
    メソッド： 本研究には、久米島在住のNGT患者計114名が参加し、ベースライン時と1年後に75gの経口ブドウ糖負荷試験を受けました。ベースライン時のGMのプロファイルを、NGTを一貫して維持している個人(NRN、n = 108)とNGTからIGTに移行した個人(NTI、n = 6)で比較した。
    業績： 個々の細菌の豊富さと均一性、および個々の細菌組成は、NRNとNTIの間に有意差を示さなかった。しかし、注目すべきは、偏最小二乗弁別分析では、グループ間でGMの異なる組成が明らかになり、95%信頼区間の楕円に重複がないことが示されました。属レベルでの多因子解析の結果、年齢、性別、HbA1cレベル、BMIを調整した後、CF231、コリネバクテリウム、スクシニビブリオ、ジオバチルスの割合は、NRNと比較してNTIで有意に上昇したことが示されました(それぞれp < 0.005、FDR < 0.1)。
    結論： 私たちのデータは、特定のGMの割合の増加が耐糖能の将来の悪化に関連していることを示唆しており、したがって、2型糖尿病の有望な予測マーカーとして機能します。
    離島コホート研究における正常耐糖能(NGT)から耐糖能障害(IGT)への移行に関する腸内細菌叢に基づく予測

  • Natural Selection Signatures in the Hondo and Ryukyu Japanese Subpopulations
    本土および琉球における日本人集団の自然選択の痕跡

    日本の亜集団における自然淘汰の特徴は、あまり解明されていない。ここでは、日本列島(本土)と琉球列島(琉球)の本島から募集された20,366人の日本人を対象に、622,926の一塩基多型を用いたゲノムワイド選択スキャンを実施した。統合ハプロタイプスコア(iHS)解析により、一方または両方の亜集団でいくつかのシグナルが同定されました。私たちは、IKZF2、特に琉球で新しい候補遺伝子座を見つけました。両方の亜集団の主要な組織適合遺伝子複合体領域で有意なシグナルが観察されました。リードバリアントは異なり、本道と琉球の間で有意な対立遺伝子頻度の違いを示しました。本道のリード変異体はHLA-A*33:03-C*14:03-B*44:03-DRB1*13:02-DQB1*06:04-DPB1*04:01という、日本人と韓国人に特有のハプロタイプです。琉球滞在中、リード変異株は、ナルコレプシーの遺伝的危険因子として認識されていたDRB1*15:01-DQB1*06:02にタグを付けました。対照的に、1型糖尿病およびヒトTリンパ球向性ウイルス1型関連脊髄症/熱帯性痙性対麻痺に対する保護効果を付与することが報告されています。FastSMCの解析により、過去20-150世代以内に選択の影響を受ける可能性のある8つの遺伝子座が同定され、そのうち2つは新規候補遺伝子座であった。また、本道と琉球(東アジアでは選択の標的として特異的に認識されている遺伝子)との間で、ALDH2の選択パターンに違いがあることも明らかになった。要約すると、私たちの研究は、日本人内の選択シグネチャーに関する洞察を提供し、選択圧力の潜在的な原因を指名しました。
    本土と琉球の日本人亜集団における自然選択の特徴

  • Demographic history of Ryukyu islanders at the southern part of the Japanese Archipelago inferred from whole-genome resequencing data 
    全ゲノム再解析データから推定された南西諸島（琉球）の人口史

    琉球列島は日本列島の最南端に位置し、いくつかの島々で構成されています。それぞれの島々には、日本本土とは異なる独自の歴史と文化があります。琉球諸島の人々は遺伝的に細分化されています。しかし、彼らの詳細な人口統計学的履歴は不明のままです。琉球島民計50名を対象に、宮古島民と沖縄島民の遺伝的分化に着目した全ゲノム解読の結果を報告する。宮古島民と沖縄島民では主成分分析と混和分析でクラスター化が異なり、宮古島民の間には人口構造があることが確認された。本研究は、集団の分化は、日本本土や台湾などの周辺地域からの移動速度の違いではなく、主に遺伝的浮動によって引き起こされるという仮説を支持しています。また、宮古島と沖縄島民の間で観察された遺伝的クラインは、これらの島々の境界を越えた反復的な移動によって説明できる。また、新石器時代の琉球縄文時代に複数の亜集団が存在していたことは、現代の琉球の人口を説明する上で重要ではないことも示唆された。しかし、現代の琉球の人口を説明するためには、本土の日本人と混ざり合った時期に複数の亜集団が存在していたという仮定が必要である。今回の知見は、琉球列島の人口の複雑な歴史を明らかにする手がかりとなる知見をもたらす。
    全ゲノム再配列決定データから推測される日本列島南部の琉球島民の人口統計学的歴史

  • Impact of anti-diabetic sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors on tumor growth of intractable hematological malignancy in humans 
    難治性血液がんに対するSGLT2阻害薬の腫瘍増殖への影響

    がん細胞は低栄養・低酸素という劣悪な環境に打ち勝つ為に、ワールブルグ効果*1という形質を獲得することが知られています。がん細胞ではミトコンドリアに機能不全が生じる結果、エネルギー産生効率が高い酸化的リン酸化反応を上手に利用できなくなり、細胞増殖に必要なエネルギーは、エネルギー産生効率の悪い解糖系*2を用いたATP産生反応に頼らざるを得なくなります。エネルギー産生効率の悪い解糖系に依存する結果、がん細胞ではブドウ糖（グルコース）の取り込みが盛んになります。この代謝特性を利用したFDG-PET検査*3は がん診療の現場で汎用されています。琉球大学大学院医学研究科 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）の研究チームでは、FDG-PET検査を用いて九州・沖縄地域に多発する超難治性の血液悪性腫瘍である成人T細胞白血病 (Adult T cell Leukemia、 ATL*4) 患者の悪性度が上昇するにつれて腫瘍のグルコース取り込みが亢進していることを明らかにしてきました1)。
    一方、2014年からわが国でも使われるようになった糖尿病治療薬sodium glucose cotransporter 2（SGLT2）阻害剤*5は、糖を尿に出すことで血糖を下げる薬であり、近位尿細管におけるグルコースの再吸収を担うグルコーストランスポーター分子のひとつであるSGLT2を阻害して尿糖排泄を促進します。最近、膵臓がん、大腸がんなどのヒトの固形腫瘍をマウスに移植したゼノグラフトモデルに対するSGLT2阻害剤の投与が、がんの縮小効果をもたらす可能性が報告されました2)3)4)。
    糖尿病治療薬による血液がん抑制効果の可能性 ～SGLT2阻害剤が超難治性の血液悪性腫瘍の増殖を抑える～

  • Profile of gut microbiota and serum metabolites associated with metabolic syndrome in a remote island most afflicted by obesity in Japan
    日本でもっとも肥満の多い離島におけるメタボリック症候群に関連する腸内細菌と血清代謝物のプロファイル

    多くの研究により、非肥満者と肥満者の間で腸内細菌叢のプロファイルに明確な違いがあることが明らかになりました。しかし、今日まで、腸内細菌叢のコミュニティに、代謝的に健康な肥満(MHO)と代謝的に不健康な肥満(MUO)の被験者の間に格差が存在するかどうかはほとんどわかっていません。そこで、肥満の有病率が日本で最も高い離島である久米島に生息するMHOとMUOの血清中の腸内細菌叢と循環代謝物を包括的に特徴づけることを目指し、腸内細菌叢のプロファイルとメタボリックシンドロームのマーカーとの相関の可能性を探りました。その結果、MUOはMHOと比較して、g_Succinivibrio、g_Granulicatella、g_Brachyspira、g_Oribacterium、g_Atopobiumなどの属が有意に高いレベルを示したことが明らかになりました。さらに、g_Succinivibrio、g_Brachyspira、g_Atopobiumの存在量は、空腹時インスリン、HOMA-R、循環トリグリセリド、拡張期血圧、BMI、体重、胴囲、HbA1cの値と正の相関がありました。さらに、MUOはMHOと比較して血清代謝産物の不均衡を示し、2-オキソイソ吉草酸、ピルビン酸、2-ヒドロキシ酪酸、およびクレアチンが有意に増加しました。私たちのデータは、肥満に罹患した異なる集団における腸内細菌叢プロファイルと血清代謝物を対象とした、肥満治療のための精密なアプローチにおける満たされていないニーズを浮き彫りにしています。
    日本で最も肥満に悩まされている離島におけるメタボリックシンドロームに関連する腸内細菌叢と血清代謝物のプロファイル

  • Obesity and Voiding Parameters in a Community-Based Population of Okinawa, Japan:Kumejima Digital Health Project (KDHP)
    沖縄県久米島における地域住民を対象とした肥満と排尿パラメーターの関係：デジタルヘルスプロジェクト（KDHP）

    要約
    (1)背景:肥満やメタボリックシンドロームに伴う下部尿路症状の病因に関するエビデンスが蓄積されている。したがって、本研究は、主観的および客観的に測定された排尿パラメーターが、コミュニティベースの集団の肥満と関連しているものを特定することを目的としていました。(2)方法:自記式質問票と尿排泄のためのデジタル自己健康モニタリングシステム(s-HMSU)の排尿パラメータを、肥満の有無にかかわらず、肥満の参加者間で比較されました。ボディマス指数≥は25 kg / m2(それぞれn = 30および29)として定義され、日本の沖縄のコミュニティから。ロジスティック回帰分析を使用して、非肥満グループを参照として、肥満グループの排尿パラメーターの異常のオッズ比を計算しました。(3)結果:肥満群のオッズ比は、s-HMSUによる短時間睡眠(<302分)で5.17(95%信頼区間:1.33-20.0)、年齢・性別調整後のアンケートによる夜間尿頻度で7.65(1.88-31.1)であった。さらに、肥満群では、s-HMSUによる最大膀胱容量(<212mL)の減少に対するオッズ比は2.27(0.76−6.78)であった。(4)結論:本研究の結果は、夜間頻尿と睡眠時間の短縮が肥満の兆候であることを示唆している。
    沖縄県のコミュニティベースの人口における肥満と排尿パラメータ:久米島デジタルヘルスプロジェクト(KDHP)

  • Effect of a mobile digital intervention to enhance physical activity in individuals with metabolic disorders on voiding patterns measured by 24-h voided volume monitoring system: Kumejima Digital Health Project (KDHP)
    メタボリック障害のある人に対するモバイルデジタル介入の排尿パターンへの影響24 時間排尿量モニタリングによる評価（久米島プロジェクト）

    目的： 排尿パターンに対するモバイルデジタル介入の効果を評価するために、代謝障害のある個人で24時間の排尿量モニタリングを実施しました。
    メソッド： 代謝障害のある参加者は、スマートフォンアプリにアクセスできた介入群(n = 17)と、アクセスできなかった非介入群(n = 11)のいずれかにグループ化されました。尿モニタリングは、排尿のための新しいデジタル自己健康モニタリングシステム(s-HMSU)を使用して24時間実施されました。体重、腹囲、血圧、バイオマーカーを測定しました。
    業績： ベースライン時および6カ月時点の身体所見および血液検査の結果は、群間に有意差が認められなかった。夜間の頻度は、介入群ではベースラインと6カ月の間で変化しなかったが、非介入群ではベースラインと比較して6カ月で有意に悪化した(1.0 ± 0.7 vs. 1.5 ± 0.5、p < 0.05)。6カ月間にわたる夜間の頻度の変化は、介入群と非介入群で差はなかった。さらに、6か月にわたる妨げられない睡眠時間の変化は、2つのグループ間で差がありませんでした。しかし、ベースラインと比較して、夜間多尿症指数は非介入群で6か月で悪化する傾向がありました。
    結論： 私たちの研究結果は、モバイルデジタル介入が夜間の頻度と尿産生を改善するための行動療法に役立つ可能性があること、およびs-HMSUが代謝障害のある個人の進行の予防に有益である可能性があることを示唆しています
    24時間排尿量モニタリングシステムによる排尿パターンに対する代謝障害のある個人の身体活動を強化するためのモバイルデジタル介入の効果:久米島デジタルヘルスプロジェクト(KDHP)

  • Fine-Scale Genetic Structure and Demographic History in the Miyako Islands of the Ryukyu Archipelago
    琉球諸島・宮古諸島における詳細な遺伝構造と人口史

    琉球列島は日本列島の南西に位置し、宮古島、八重山諸島、沖縄諸島に分類された数十の島々で構成されています。ゲノムワイドな一塩基多型の主成分解析の結果から、琉球列島の島嶼群間で遺伝的分化が観察されました。しかし、琉球列島の詳細な人口構造分析は未だ完成していません。宮古諸島に生息する1,240人からゲノムDNAサンプルを取得し、665,326の一塩基多型を遺伝子型決定して、宮古島、伊良部、池間諸島を含む宮古諸島内の集団史を推定しました。ハプロタイプに基づく解析により、宮古島の個体群は、宮古島北東部、宮古島南西部、伊良部・池間市の3つの亜集団に分かれていることが明らかになった。ハプロタイプ共有とD統計解析の結果、伊良部・池間亜集団は宮古島亜集団とは異なる遺伝子流動を受け取っていることが示され、これはグスク期(900-500BP)の歴史的に証明された移民と関連している可能性がある。合体に基づく人口統計学的推論は、伊良部/池間人口が約41世代前に祖先の琉球人口から最初に分裂し、次に宮古南西部の人口が祖先の琉球人口から分裂し(約16世代前)、祖先の琉球人口が約7世代前に2つの集団(宮古東北部と沖縄島人口)に分化したことを示唆しています。このような遺伝情報は、現代の宮古人の集団史を説明するのに役立ち、疾患関連研究を行う際には考慮する必要があります。
    琉球列島宮古諸島における微細な遺伝構造と人口史

  • Validation of a novel digital health monitoring system to measure the volume of voided urine
    排尿量を測定する新しいデジタルヘルスモニタリングシステムの検証

    要約
    目的： 排尿した尿の量を測定するための新しいデジタルヘルスモニタリングシステムを検証すること。
    メソッド： 排尿量は、排尿症状の既往歴のない 18 人の参加者 (女性 16 人、男性 2 人、平均年齢 40.8 歳) の尿排泄の新しいデジタル自己健康モニタリング システム (s-HMSU) を使用して計算されました。参加者は、観察期間中の病歴と水分摂取量に関する自己申告式の質問票、およびコア下部尿路症状スコア (CLSS) 質問票に回答しました。s-HMSUを用いて測定した排尿量の信頼性を評価するために、排尿前後の体重変化と体積との間にクラス内相関係数(ICC)を計算した。
    業績： CLSSアンケートでは、すべての参加者に泌尿器系疾患がないことを確認しました。病歴も陰性でしたが、1人の参加者の高血圧を除いて。s-HMSUを用いた尿排泄量の測定と体重変化との間のICC(1,1)は0.972(95%信頼区間、0.957-0.982)であった。
    結論： s-HMSUシステムは、ボイドボリュームの信頼性の高い測定値を提供し、家庭での使用に適しています。これは、医学的疾患と排尿機能障害との関係を調べるための大規模な臨床研究を促進する可能性を秘めています。
    排尿量を測定するための新しいデジタルヘルスモニタリングシステムの検証

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